Антиандрогенная терапия у женщин

Гормоны и антиандрогенные препараты в лечении акне



При акне ограниченно используются только 2 вида гормонов:

Глюкокортикостероидные препараты

Другие названия — глюкокортикоиды, кортикостероиды.

Наружно не назначаются.

Оглавление:

Могут назначаться внутрь и парентерально (внутривенно, внутримышечно) только при очень редких тяжелых формах угрей:

Такое применение обусловлено тем, что глюкокортикоиды угнетают иммунную систему и поэтому способствуют распространению инфекции. Они должны использоваться лишь временно для ограничения чрезмерного воспаления.



Лечение половыми гормонами и антиадрогенами

Установлено, что андрогены (мужские половые гормоны) усиливают активность сальных желез и секрецию кожного сала. Подробнее об этом читайте в теме Роль половых гормонов и цинка в развитии акне.

С помощью антиандрогенного лечения удается снизить выработку кожного сала на 13-65%. Однако этот вид лечения возможен только у больных женского пола. Антиандрогенная терапия НЕ применяется у парней и мужчин.

Существуют антиандрогенные препараты различного действия, среди них наиболее распространены комбинированные оральные контрацептивы и антиандрогены.

Оральные контрацептивы в лечении акне

Благодаря контрацептивной активности, антиандрогенному действию и низкой частоте побочных эффектов оральные контрацептивы применяются при акне с 2000-х годов. Лечение возможно только у женщин после консультации у гинеколога или гинеколога-эндокринолога.

При акне оральные контрацептивы назначаются при наличии дополнительных показаний (необходимость контрацепции, гинекологические заболевания).

В состав комбинированных оральных контрацептивов (КОК) входит 2 компонента:



Основным эстрогеном является этинилэстрадиол, который содержится во всех оральных контрацептивах в дозировкемкг.

Гестагены бывают трех поколений:

  • первое поколение (норэтинодрел, норэтинодрона ацетат, этинодиола диацетат),
  • второе поколение (норгестрел, норэтистерон, левоноргестрел),
  • третье поколение (гестоден, дезогестрел, норгестимат).

Механизм подавления тестостерона (главного мужского полового гормона) при использовании оральных контрацептивов имеет несколько компонентов:

  • эстрогены увеличивают синтеза в печени глобулина, связывающего половые гормоны, вследствие чего содержание свободного (не связанного с белками) тестостерона в крови снижается,
  • эстрогены и гестагены уменьшают секрецию андрогенов в яичниках путем прямого подавления секреции гонадотропных гормонов,
  • гестагены тормозят фермент 5α-редуктазу, который превращает тестостерон в его активную форму — дигидротестостерон.

Эстрогены слабее, чем ретиноиды, снижают выработку кожного сала, однако для усиления эффекта эстрогены можно сочетать с местными ретиноидами, антибиотиками и бензоила пероксидом.

Для достижения хорошего результата эстрогены назначаются длительно — минимум 5 менструальных циклов. Эффект появляется к концу 2-3-го цикла. В 1997 году ВОЗ разрешила использовать низкодозированные оральные контрацептивы для девушек-подростков.



С неконтрацептивной целью в подростковом и юношеском возрасте оральные контрацептивы используются для лечения ряда состояний, патогенетически связанных с избытком андрогенов и возникновением угрей:

  • нарушения менструального цикла,
  • ювенильные кровотечения (маточные кровотечения периода полового созревания, обусловленные нарушением регуляции менструальной функции и не связанные с органическими причинами),
  • первичная дисменорея (болезненные менструации, не связанные с патологическими изменениями внутренних половых органов; обычно появляются в подростковом возрасте через 1-3 года после первой менструации),
  • опухолевидные образования яичников,
  • гиперандрогения (повышенный уровень мужских половых гормонов).

В составе оральных контрацептивов могут использоваться и антиандрогены (ципротерона ацетат и другие).

Для лечения акне чаще всего используются следующие оральные контрацептивы:

  • Диане-35 (2 мг ципротерона ацетата + 35 мкг этинилэстрадиола, в упаковке 21 драже) — наиболее изученный препарат при акне.
  • Жанин (2 мг диеногеста + 30 мкг этинилэстрадиола, в упаковке 21 драже),
  • Логест (75 мкг гестодена + 20 мкг этинилэстрадиола, в упаковке 21 драже) — является единственным микродозированным (20 мкг этинилэстрадиола) препаратом в этом списке (все остальные — низкодозированные),
  • Три-Мерси (мкг дезогестрела +мкг этинилэстрадиола, в упаковке 21 драже) — является единственным трехфазным препаратом в этом списке (все остальные — монофазные, т.е. в любом драже содержат одинаковое количество эстрогена и гестагена),
  • Ярина (3 мг дроспиренона + 30 мкг этинилэстрадиола, в упаковке 28 драже).

Возможные побочные эффекты этинилэстрадиола, входящего в состав оральных контрацептивов:

  • увеличение, болезненность, напряженность молочных желез, выделения из них,
  • мажущие кровянистые выделения и маточные кровотечения,
  • головная боль,
  • изменения настроения и либидо (полового влечения), повышенная утомляемость,
  • нарушение зрения, плохая переносимость контактных линз,
  • тошнота, рвота, боли в животе, диарея,
  • кожные проявления (сыпь, краснота), пигментация кожи, хлоазма (ограниченная чрезмерная пигментация кожи),
  • холестатическая желтуха (желтизна кожи и слизистых, связанная с застоем желчи), зуд,
  • задержка жидкости, отеки ног, изменение массы тела,
  • аллергические реакции.

Факторы риска побочных эффектов:



Нежелательно сочетание оральных контрацептивов с антибиотиками из группы тетрациклина, которые назначаются при угрях, что приводит к ослаблению контрацептивного эффекта. Аналогичный эффект оказывает и антибиотик ампициллин.

При длительном лечении частота побочных эффектов снижается. Современные низкодозированные и микродозированные оральные контрацептивы, особенно если в них содержится гестаген третьего поколения (гестоден, дезогестрел, норгестимат), обладают минимальными побочными эффектами.

Антиандрогены в лечении акне

К наиболее используемым при акне антиандрогенам относятся:

  • ципротерон (андрокур), который применяется как самостоятельно, так и входит в состав орального контрацептива Диане-35 (см. выше),
  • спиронолактон.

Механизмы действия антиандрогенов:


  • подавление фермента 5α-редуктазы, что снижает переход тестостерона в его активную форму — дигидротестостерон,
  • блокадада андрогенных рецепторов,
  • усиление синтеза в печени глобулина, связывающего половые гормоны,
  • снижение секреции андрогенов яичниками путем подавления синтеза лютеинизирующего гормона гипофиза.

Показания к лечению антиандрогенами у женщин:

  • поздние акне, особенно при необходимости контрацепции,
  • повышенный уровень тестостерона в крови,
  • симптомы гиперандрогении (повышенного уровня андрогенов) и гиперпролактинемии (повышенного уровня гормона пролактина).

Ципротерон (Андрокур) выпускается в таблетках по 10 мг. Назначается по 1 таблетке в день с первого дня цикла (одновременно с Диане-35) в течение 15 дней. Новый курс начинают через 4 недели после начала предыдущего.

Спиронолактон — является калийсберегающим мочегонным средством с дополнительным антиандрогенным эффектом. Прием внутрь в доземг/сутки снижает секрецию кожного сала и замедляет формирование угрей. Назначается женщинам после 30 лет сроком на 6 месяцев.

Побочные эффекты Спиронолактона:

  • нарушение менструального цикла,
  • гиперкалиемия (повышенный уровень калия в крови), особенно при нарушении функции печени и почек,
  • повышение риска опухолей молочных желез.

Материал был полезен? Поделитесь ссылкой:

Напишите свой комментарий:

Работает на WordPress. Дизайн от Cordobo (с изменениями).

Источник: http://www.happydoctor.ru/acne/31-treatment-hormones

Гормональные нарушения

Рубрики

  • Вам поможет специалист (15)
  • Вопросы здоровья (13)
  • Выпадение волос. (3)
  • Гипертония. (1)
  • Гормоны (33)
  • Диагностика эндокринных заболеваний (40)
  • Железы внутренней секреции (8)
  • Женское бесплодие (1)
  • Лечение (33)
  • Лишний вес. (23)
  • Мужское бесплодие (15)
  • Новости медицины (4)
  • Патологии щитовидной железы (50)
  • Сахарный диабет (44)
  • Угревая болезнь (3)
  • Эндокринная патология (18)

Лечение гиперандрогении у женщин. Антиандрогены.

Для лечения гиперандрогении у женщин как основного фактора формирования угревой болезни, должны использоваться препараты, подавляющие гиперандрогению или иначе антиандрогены . В этом плане наиболее широко применяются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). В состав всех КОК входят 2 компонента:

  • Этинилэстрадиол. По количеству этого компонента все КОК подразделяются на высокодозированные (50 мкг этинилэстрадиола/сут), низкодозированные (30-35 мкг/сут) и микродозированные (15-20 мкг/сут)
  • Гестагеновый компонент. Синтетические гестагены, которые входят в состав КОК, могут быть производными или тестостерона (19-норстероиды), или прогестерона (ципротеронацетат и др), или спиронолактона (дроспиренон)

Действие синтетического этинилэстрадиола максимально приближено к действию эстрадиола. Этинилэстрадиол блокирует выброс фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов гипофиза , подавляя овуляцию, способствует пролиферации эндометрия (слизистой оболочки матки), стимулирует синтез белков печени. Побочный эффект – задерживает натрий и воду в организме в результате активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Свойства гестагеновых компонентов зависят от структуры. Побочное действие гестагенов – производных 19- норстероидов проявляется в остаточной андрогенной активности:


  • Стимулируют андроген-рецепторы
  • Вытесняют тестостерон из связи с ССГ и тем самым повышают уровень свободного тестостерона в крови
  • Угнетают выработку ССГ в печени, также повышая концентрацию свободного тестостерона

Проявляется это появлением угревой сыпи, повышением уровня холестерина и риска развития атеросклероза, повышением риска развития сахарного диабета и усилением анаболических процессов в организме, наращивания мышечной или жировой массы.

С учётом действия гестагенового компонента для лечения акне рекомендованы следующие препараты.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), обладающие антиандрогенной активностью.

В дерматологической практике с учётом противоугревого действия применяются КОК, содержащие гестагеновый компонент с антиандрогенной активностью. К ним относятся препараты, которые выпускает немецкая компания “Schering”:

  • “Диане-35” (0,035 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротеронацетата),
  • “Жанин” (0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста),
  • “Ярина” (0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона),
  • “Андрокур” (10 или 50 мг ципротеронацетата).

Все перечисленные препараты зарегистрированы в Российской Федерации.

Диане-35.

Ципротеронацетат (гестагеновый компонент), входящий в состав «Диане-35», совместно с этинилэстрадиолом подавляет:


  • выброс лютеинизирующего гормона гипофизом,
  • выделение андрогенов яичниками, надпочечниками.

Ципротеронацетат.

  • не вытесняет тестостерон из связи с секссвязывающим глобулином (стероидсвязывающим,ССГ), и не повышает уровень свободного тестостерона в крови,
  • более того, он способствует выработке ССГ печенью, тем самым снижая уровень свободного тестостерона в крови,
  • наиболее важно, что ципротеронацетат блокирует кожные рецепторы к андрогенам и не даёт дигидротестостерону (самый активный андроген, который и является стимулятором образования кожного сала, вызывающего угревые высыпания) связываться с ними,
  • а также подавляет активность фермента 5альфа-редуктазы 1 типа, блокируя образование дигидротестостерона из тестостерона.
  • Обладая периферическим воздействием ципротеронацетат подавляет андрогены не только яичников и надпочечников, но также и те, которые образуются в коже и жировой ткани.

Для повышения эффективности лечения “Диане-35” назначают в сочетании с препаратом “Андрокур”: “Диане-35” принимают начиная с 1-го дня менструального цикла в течение 21 дня, делая 7-дневный перерыв. В течение первых 15 дней цикла назначают “Андрокур” в дозе 10–50 мг до достижения терапевтического эффекта, переходя затем на монотерапию “Диане-35”

Жанин.

В состав препарата «Жанин» в качестве гестагенового компонента входит диеногест. Его действие сходно с действием естественного прогестерона. Антиандрогенное действие «Жанина» заключается в следующем:

  • Подавляет продукцию андрогенов в яичниках.
  • Подавляет действие фермента 5альфа-редуктазы 1 типа в коже.
  • Не вытесняет тестостерон из связи с секссвязывающим глобулином (стероидсвязывающим, ССГ).
  • Способствует образованию ССГ в печени и снижению уровня свободного тестостерона в крови.

«Жанин» не влияет на синтез гонадотропных гормонов ФСГ и ЛГ.

Ярина.

Гестаген дроспиренон – производное спиронолактона. Спиронолактон (торговое наименование в России верошпирон) блокирует кожные рецепторы к андрогенам. В этом проявляется его антиандрогенное действие. Но способность дроспиренона блокировать рецепторы к андрогенам немного ниже, чем у ципротеронацетата (гестагеновый компонент «Диане-35).

Спиронолактон вызывает нарушения менструального цикла, поэтому для лечения угревой болезни рекомендован к приёму женщинам старше 30 лет в суточной дозе 200 мг в сочетании с комбинированными оральными контрацептивами (для нормализации менструального цикла). Немецкий препарат «Ярина» содержит 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона и обеспечивает противоугревой эффект без тех побочных эффектов, которые вызывает монотерапия спиронолактоном. Препарат «Ярина»:


  • блокирует кожные рецепторы к андрогенам (действие дроспиренона),
  • подавляет синтез фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов гипофиза,
  • не вытесняет тестостерон из связи с ССГ,
  • стимулирует синтез ССГ в печени, самым снижая уровень свободного тестостерона в крови.

Дроспиренон подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, поэтому препарат «Ярина» рекомендуется женщинам с обострением угревых высыпаний во второй половине менструального цикла (за счёт отёка тканей фолликула) и страдающим увеличением массы тела, отёками за счёт задержки жидкости в организме. Задерживают жидкость в организме комбинированные оральные контрацептивы (КОК), в состав которых входит эстрадиол, прогестерон и этинилэстрадиол, которые активируют ренин-ангиотензин-альдостероновой систему.

Система оценки тяжести угревой болезни (акне).

1 степень – наличие комедонов (чёрных точек) и не более 10 папул (плотные узелки на коже).

2 степень – наличие комедонов, папул и не более 5 пустул (гнойничков).

3 степень – наличие комедонов, сыпь из папул и пустул и до 5 узлов.

4 степень – выраженное воспаление в глубоких слоях кожи с множественными болезненными узлами и кистами.



Исследования показывают, что «Диане-35» показан женщинам с третьей степенью тяжести угревой болезни, а «Жанин» — со второй степенью. Тем же, кто отмечает обострение во вторую половину менструального цикла, лечение рекомендуется начинать с «Ярины». Следует понимать, что видимое улучшение наступит после третьего месяца лечения. Перечисленные препараты нормализуют менструальный цикл и не вызывают увеличение массы тела, а «Ярина» даже способствует его снижению. Лечение следует продолжать не менее полугода.

Перед тем, как начать лечение угревой болезни комбинированными оральными контрацептивами, рекомендуется пройти лабораторное обследование на гормоны, которые регулируют менструальный цикл — ЛГ, ФСГ, эстрадиол, прогестерон , пролактин , тестостерон, ДЭА-сульфат ).

Препараты «Диане-35», «Жанин» и «Ярина» рекомендованы женщинам с относительной гиперандрогенией и если приём комбинированных оральных контрацептивов не дал желаемого эффекта в течение 4-5 месяцев, следует пройти обследование на предмет абсолютной гиперандрогении (консультация гинеколога-эндокринолога, гормональный профиль, УЗИ органов малого таза и надпочечников, рентгенография черепа). Об относительной и абсолютной гиперандрогении читайте статью «Гиперандрогения у женщин». Для лучшего понимания материала познакомьтесь также со статьёй «Влияние андрогенов на женский организм»

Вам также может быть интересно:

Навигация по записям

2 комментариев к “ Лечение гиперандрогении у женщин. Антиандрогены. ”

Морскую болезнь вызывают у меня люди, а не море. Но, боюсь, наука еще не нашла лекарства от этого недуга.



А что только ОК можно это подавить? Вот я ищу как раз не гормональный препарат….Может пить таблетки против климакса. Повышает женские гормоны??

Источник: http://gormonyplus.ru/ugrevaya-bolezn/lechenie-giperandrogenii-u-zhenshhin-antiandrogeny

Антиандрогенные препараты: cовременная терапия акне у женщин

Андрогены в физиологии женского организма

Связываясь с рецепторами лимбической системы головного мозга, андрогены формируют либидо, инициативность в поступках, агрессивность в поведении. Под действием андрогенов происходит линейный рост и закрытие эпифизов в трубчатых костях. В костном мозге андрогены стимулируют митотическую активность стволовых клеток, в почках – продукцию эритропоэтина, в печени – белков крови. Увеличение мышечной массы, рост волос, функционирование апокриновых и сальных желез являются андрогензависимыми процессами [1–3].

Синтез половых стероидов в организме женщины можно представить следующим образом. В ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном (ЛГ) гипофиза яичника в его текаклетках из холестерина образуются андрогены – андростендион (основной андроген яичников) и тестостерон, которые под действием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) подвергаются ароматизации в эстрогены – эстрон и эстрадиол в клетках гранулезы яичников. Возрастающее количество эстрадиола по механизму отрицательной обратной связи ведет к уменьшению выброса ФСГ, а по механизму положительной обратной связи – к повышению продукции ЛГ. Последний стимулирует продукцию андрогенов текаклетками, большая часть тестостерона под действием фермента 5 a -редуктаза I типа переходит в самый активный метаболит – дигидротестостерон (рис. 1, а), который не ароматизируется в эстроген и вызывает овуляцию с последующим формированием желтого тела, продуцирующего прогестерон [1, 4, 5].



Определенный вклад в синтез андрогенов в женском организме вносит корковый слой надпочечников. В его сетчатой зоне синтезируется основной предшественник андрогенов – дегидроэпиандростерон, который после изомеризации в андростендион восстанавливается в тестостерон. Половые стероиды надпочечника являются промежуточным звеном синтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов. В надпочечниках образуется также до 90% дегидроэпиандростендиона и 100% дегидроэпиандростендиона сульфата, которые являются предшественниками тестостерона. Продукция андрогенов в надпочечниках заметно возрастает, если нарушается биосинтез глюкокортикоидов из-за недостаточности одной из гидроксилаз (адреногенитальный синдром). Гиперандрогения гонадного происхождения возможна при избыточной стимуляции гонад ЛГ, при опухолевом перерождении текаклеток или в случаях недостаточности фермента 17-ОН-дегидрогеназы, катализирующей переход тестостерона в эстрадиол [5, 6].

Яичники, надпочечники и периферические ткани (в основном кожа и жировая ткань) вносят свой вклад в продукцию андрогенов в организме женщины. Примерно 25% суточного количества тестостерона образуется в яичниках, 25% – в надпочечниках и 50% – путем конверсии из андростендиона в периферических тканях. В суточную продукцию андростендиона яичники и надпочечники вносят примерно одинаковый вклад. В первую фазу менструального цикла продукция андрогенов надпочечниками превышает таковую яичников. По мере созревания фолликула основным органом продукции андрогенов становятся яичники [5].

Основная часть тестостерона, циркулирующего в крови (около 80%), находится в связанном состоянии с секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), примерно 19% – в связанном состоянии с альбумином и только 1% циркулирует в свободном состоянии. Биологически активным является свободный и связанный с альбумином тестостерон [1, 5].

К патологическим состояниям, приводящим к абсолютной гиперандрогении, относят:

1. Синдром поликистозных яичников (центрального или яичникового генеза).



2. Гипертекоз яичников (увеличение количества или активности текаклеток).

3. Андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников.

4. Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников).

5. Болезнь или синдром Кушинга.

6. Нарушение жирового обмена.



7. Сахарный диабет типа 2.

9. Гипер- или гипотиреоз.

10. Прием препаратов, обладающих андрогенной активностью.

Наиболее часто встречаются состояния относительной гиперандрогении. В клетках сальных желез – себоцитах – тестостерон под действием фермента 5 a -редуктазы I типа переходит в самый активный метаболит – дигидротестостерон, который является непосредственным стимулятором роста и созревания себоцитов, образования кожного сала. Основными причинами относительной гиперандрогении являются:

1. Повышенная активность фермента 5 a -редуктазы I типа.

2. Повышенная плотность ядерных дигидротестостерон-рецепторов.



3. Увеличение свободной фракции тестостерона в крови как результат уменьшения синтеза СГСГ в печени.

Таким образом, в патогенезе акне ведущая роль принадлежит гормональному фактору, приводящему к гипертрофии и повышенному функционированию сальных желез, фолликулярному гиперкератозу в протоке сально-волосяного фолликула, активации микроорганизмов с последующим воспалением.

Большинство женщин отмечают обострение акне во второй половине менструального цикла. Это объясняется антагонистическим действием эстрогенов и прогестерона на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что приводит к задержке натрия и воды в организме. В коже перифолликулярный отек способствует сужению протока сально-волосяного фолликула и обострению акне (рис. 2).

Препараты с антиандрогенной активностью

Среди препаратов, влияющих на выраженность андрогенизации, наиболее широко применяемыми являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [8–10]. Все КОК состоят из этинилэстрадиола (рис. 1, б) и гестагенного компонента. По количеству этинилэстрадиола все КОК делятся на высокодозированные (50 мкг/сут), низкодозированные (30–35 мкг/сут) и микродозированные (15–20 мкг/сут). Синтетические гестагены (прогестагены, прогестины), входящие в состав КОК, относятся к производным [4]:



1. Тестостерона (19-норстероиды):

а) содержащие этинильную группу (I, II, III поколения);

б) не содержащие этинильную группу (диеногест).

2. Прогестерона (ципротеронацетат и др.).

3. Спиронолактона (дроспиренон).



Наиболее важным эффектом КОК является контрацептивный в виде подавления овуляции по механизму отрицательной обратной связи (блокируя выброс рилизинг-гормонов гипоталамуса и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза – ФСГ и ЛГ). Поскольку экзогенно вводимые этинилэстрадиол и гестаген подавляют эндогенную выработку гормонов, их биологические влияния на гормонозависимые структуры должны максимально приближаться к действию эндогенного эстрогена и прогестерона. Однако если фармакодинамические характеристики этинилэстрадиола максимально приближены к эстрадиолу, то гестагены (в зависимости от структуры) проявляют как свойства прогестерона, так и другие фармакологические эффекты [4].

К желаемым действиям этинилэстрадиола относят: антигонадотропное (потенцирование действия гестагенов), пролиферацию эндометрия и стимуляцию синтеза белков в печени (транспортные молекулы, в частности СГСГ, факторы свертывания крови, апобелки липопротеидов высокой плотности). К побочным эффектам относят активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с последующей задержкой натрия и воды в организме.

Основным действием синтетических гестагенов является их гестагенная активность, которая заключается в антигонадотропном действии, секреторной трансформации эндометрия и поддержании беременности. Антиэстрогенный эффект заключается в уменьшении количества эстрогеновых рецепторов в органах-мишенях.

Наиболее неблагоприятным побочным действием гестагенов – производных 19-норстероидов, содержащих этинильную группу, является остаточная андрогенная активность, которая проявляется в появлении акне, повышении атерогенности плазмы крови, ухудшении толерантности к глюкозе и анаболитическом эффекте [4, 5].

К механизмам остаточной андрогенной активности гестагенов относятся:



1. Стимуляция андроген-рецепторов из-за структурного сходства с дигидротестостероном.

2. Вытеснение тестостерона из связи с СГСГ, так как синтетические гестагены обладают бЧльшим сродством к этому транспортному белку, чем тестостерон (повышение уровня свободного тестостерона).

3. Угнетение синтеза СГСГ в печени (повышение уровня свободного тестостерона).

С учетом противоугревого действия в дерматологической практике предпочтение среди КОК отдается монофазным низкодозированным препаратам, содержащим гестаген с антиандрогенной активностью. Этим требованиям отвечают препараты “Диане-35” (0,035 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротеронацетата), “Жанин” (0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста) и “Ярина” (0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), выпускаемые компанией “Schering” (Германия) и зарегистрированные в России.

Первым КОК с антиандрогенным действием был препарат “Диане-50”, созданный на основе синтезированного Ф. Ньюманом в 1961 г. ципротерона ацетата. В 1985 г. компанией “Schering” (Германия) были созданы “Диане-35” и препарат “Андрокур” (10 или 50 мг ципротеронацетата). Благодаря уникальным свойствам ципротеронацетата “Диане-35” обладает многоуровневым антиандрогенным действием (см. рис. 2). Совместно с этинилэстрадиолом ципротеронацетат, блокируя выброс ЛГ гипофизом, подавляет продукцию андрогенов в яичниках. В крови ципротеронацетат связывается с альбумином и не вытесняет тестостерон из связи с СГСГ. Кроме того, ципротеронацетат потенцирует действие этинилэстрадиола, направленное на стимуляцию синтеза СГСГ печенью (снижение уровня свободного тестостерона в плазме крови). Самым важным свойством ципротеронацетата является прямое антиандрогенное действие за счет блокады периферических андроген-рецепторов и препятствие связыванию с ними дигидротестостерона (см. рис. 1, а). В органах-мишенях ципротеронацетат подавляет активность фермента 5 a -редуктазы I типа (блокада образования дигидротестостерона из тестостерона). Благодаря периферическому действию “Диане-35” подавляет активность не только андрогенов, синтезированных в яичниках, но и образующихся в надпочечниках, жировой ткани и коже.



Показаниями к назначению “Диане-35” при акне являются состояния как относительной, так и абсолютной гиперандрогении (синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром и болезнь Кушинга) [1, 5, 11].

Лечение гирсутизма в отличие от акне является более длительным процессом и требует от 6 до 24 мес. Для повышения эффективности лечения рекомендуется сочетание “Диане-35” с препаратом “Андрокур”: “Диане-35” начинают принимать в 1-й день менструального цикла в течение 21 дня с 7-дневным перерывом. Дополнительно в течение 15 дней первой фазы цикла назначают “Андрокур” в суточной дозе 10–50 мг до достижения терапевтического эффекта (“обратный циклический режим”), затем переходят на монотерапию “Диане-35” [4, 5, 12, 13].

В 1995 г. появился новый КОК, который помимо 0,03 мг этинилэстрадиола содержит 2 мг диеногеста, обладающего свойствами группы 19-норстероидов (гестагенная активность) и производных прогестерона (антиандрогенная активность). В России препарат зарегистрирован под названием “Жанин”. Фармакологические свойства диеногеста во многом сходны с действием естественного прогестерона (высокая селективность при связывании с прогестероновыми рецепторами, отсутствие отрицательного воздействия на метаболизм). Гестагенная активность диеногеста проявляется преимущественно периферическим действием (сильное влияние на эндометрий и яичники при умеренной антигонадотропной активности). В отличие от гестагенов – производных 19-норстероидов, содержащих этинильную группу в положении С17, диеногест не оказывает влияния на активность цитохрома Р-450 и не нарушает метаболизма в печени (рис. 1, г).

Основное антиандрогенное действие препарата “Жанин” состоит в подавлении синтеза андрогенов в яичниках и инактивации фермента 5 a -редуктазы I типа в коже. В крови диеногест связывается с альбумином и не вытесняет тестостерон из связи с СГСГ. Кроме того, диеногест потенцирует действие этинилэстрадиола, направленное на стимуляцию синтеза СГСГ печенью (снижение уровня свободного тестостерона в плазме). Вместе с тем диеногест практически не оказывает влияния на секрецию гонадотропинов (см. рис. 2) [4, 14, 15].

В конце 90-х годов ХХ века был синтезирован гестаген дроспиренон, являющийся производным спиронолактона. Спиронолактон (в России – верошпирон, “Gedeon Richter”, Венгрия), являясь препаратом с антиминералокортикоидным действием, оказывает антиандрогенное действие за счет блокады периферических андроген-рецепторов (способность дроспиренона блокировать андроген-рецепторы несколько ниже, чем у ципротеронацетата). За рубежом спиронолактон зарегистрирован в качестве антиандрогенного препарата в суточной дозировке 200 мг у женщин старше 30 лет. Однако спиронолактон вызывает нарушения менструального цикла, что диктует необходимость его назначения при акне в комбинации с КОК.

Созданный на основе 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона КОК “Ярина” (в Европе – “Yasmin”, Schering, Германия) позволил достичь контрацептивного и противоугревого эффекта и избежать развития побочных явлений, которые наблюдаются при использовании препаратов на основе спиронолактона. Противоугревая активность “Ярина” обусловлена его прямым (блокада дроспиреноном андроген-рецепторов) и непрямым (антигонадотропная активность, стимуляция этинилэстрадиолом и дроспиреноном синтеза СГСГ печенью, отсутствие вытеснения тестостерона из связи с СГСГ, так как дроспиренон переносится кровью в связанном виде с альбуминами) антиандрогенным действием, а также подавляющим действием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему – блокада дроспиреноном альдостероновых рецепторов (рис. 1, в). Последнее свойство препарата “Ярина” является очень важным, особенно у женщин, отмечающих обострение акне во второй половине цикла (обострение акне за счет перифолликулярного отека) и увеличение массы тела за счет задержки жидкости (см. рис. 2). Кроме того, показанием к применению препарата являются проявления предменструального синдрома (циклически возникающие психологические, поведенческие и физиологические симптомы, связанные также с задержкой натрия и воды в организме). Задержка натрия и воды во второй половине цикла обусловлена активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы эстрадиолом, прогестероном и этинилэстрадиолом, входящим в состав КОК [11, 16, 17].

Двойные слепые рандомизированные исследования, проводимые за рубежом по выявлению эффективности и безопасности “Yasmin” в сравнении с другими КОК, показали, что помимо надежного контрацептивного эффекта “Yasmin” оказывает противоугревое действие и способствует снижению массы тела (за счет антиминералокортикоидного эффекта) в среднем на 1–2 кг за 6 мес лечения. В группах женщин, получавших КОК сравнения, отмечалось некоторое увеличение массы тела [17].

Целью нашей работы явилась оценка противоугревой эффективности и переносимости КОК с антиандрогенной активностью у женщин с различной тяжестью акне и соответственно разработка критериев выбора метода терапии в зависимости от тяжести кожного поражения.

Материал и методы

За основу оценки тяжести акне была взята классификация, предложенная Американской академией дерматологии (в нашей модификации):

I степень характеризуется наличием комедонов (открытых и закрытых) и до 10 папул;

II степень – комедоны, папулы, до 5 пустул;

III степень – комедоны, папулопустулезная сыпь, до 5 узлов;

IV степень отличается выраженной воспалительной реакцией в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист.

Первую группу наблюдения (разделенную затем на 2 подгруппы) составили 68 женщин в возрасте от 16 до 37 лет с акне II или III степени тяжести и локализацией процесса на лице и туловище, получавших на протяжении 6 мес противоугревую терапию КОК. В каждую подгруппу вошли 22 женщины с III и 12 женщин со II степенью тяжести акне. Первая подгруппа женщин получала терапию “Диане-35”, вторая подгруппа – “Жанин”.

Вторую группу наблюдения составили 18 женщин в возрасте от 19 до 34 лет с акне II–III степени тяжести, которые отмечали обострение акне во второй половине цикла. В течение 6 мес пациентки получали противоугревую терапию препаратом “Ярина”.

Каждый из трех препаратов назначали в течение 6 мес по стандартной схеме: все женщины перед началом приема КОК в 1-й день менструального кровотечения делали HCG-тест (humane chorionic gonadotropin – человеческий хорионический гонадотропин) с утренней мочой и при отрицательном результате принимали первую таблетку препарата. В течение последующих 20 дней препарат принимали примерно в одно и то же время суток. Прием каждой следующей упаковки начинали после 7-дневного перерыва, во время которого наблюдалось менструальноподобное кровотечение отмены.

Динамику количества открытых и закрытых комедонов, папул, пустул оценивали до начала терапии, спустя 3 и 6 мес. В указанные сроки наряду с подсчетом акне-элементов проводили процедуру определения уровня секреции кожного сала (УСКС) при помощи прибора “Sebumeter SM 810” (“Courage+Khazaka electronic GmbH”, Германия). Принцип действия прибора основан на количественном определении кожного сала методом фотометрии. Нормальный УСКС составляет 60–90 ґ 10-6 г/см 2 .

У всех женщин до начала лечения анализировали гинекологический анамнез (возраст менархе, число родов, абортов), оценивали менструальную функцию на протяжении последних 6 мес (эпизоды аменореи, дисменореи, межциклические выделения), производили осмотр молочных желез и гениталий. По окончании терапии гинекологический осмотр повторяли.

Всем женщинам до начала терапии и по ее окончании проводили цитологическое исследование эпителия влагалищной части шейки матки для исключения морфологических признаков, характеризующих диспластические процессы (мазок по Папаниколау). Результаты оценивали по 5-балльной шкале: 1 – норма, 2 – легкая дисплазия, 3 – умеренная дисплазия, 4 – тяжелая дисплазия, 5 – рак in situ.

Критериями исключения для приема КОК являлись: наличие тромбозов в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелые поражения печени различного генеза (в том числе опухоли); гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов и молочных желез или подозрение на них; эндометриоз различной локализации; вагинальные кровотечения неясного генеза; беременность и грудное вскармливание; повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; возраст старше 35 лет (для курящих более 10 сигарет в день – 30 лет); отсутствие влияния на акне какого-либо КОК, принимавшегося ранее с контрацептивной или лечебной целью.

Таблица 1. Гормональный профиль крови (ранняя фолликулиновая фаза) до начала и спустя 6 мес терапии КОК

Таблица 2. Динамика элементов акне и уровня секреции кожного сала у пациентов, получавших различные КОК

Продолжительность лечения, мес

Уровень секреции кожного сала

Уровень секреции кожного сала

Уровень секреции кожного сала

Рис. 1. Структурные формулы действующих веществ КОК с антиандрогенной

Рис. 2. Схема механизмов антиандрогенного действия КОК.

Синим цветом обозначены стимулирующие влияния, красным – ингибирующие.

СВФ – сально-волосяной фолликул;

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

а. Пациентка С., 35 лет, III степень тяжести акне.

б. Та же пациентка спустя 6 мес терапии КОК “Диане-35”

а. Пациентка Л., 21 год., II степень тяжести акне.

б. Та же пациентка спустя 6 мес терапии КОК “Жанин”.

а. Пациентка Б., 33 г., III степень тяжести акне.

б. Та же пациентка спустя 6 мес терапии КОК “Ярина”.

Перед началом и по окончании терапии КОК всем женщинам было проведено исследование крови на основные гормоны (ЛГ, ФСГ, эстрадиол, прогестерон, пролактин, тестостерон, дегидроэпиандростендиона сульфат), оказывающие регуляторное действие на менструальный цикл (табл. 1). Исследование проводили в первую половину менструального цикла (5–7-й дни).

До лечения в целом по группе в гормональном профиле крови отклонений от нормальных значений выявлено не было. Однако следует отметить, что у 14 (16,3%) женщин отмечено незначительное повышение уровня свободного тестостерона до 3,12±0,37 нмоль/л.

В первой подгруппе пациенток на протяжении первой и второй половины срока лечения в целом отмечена более выраженная динамика воспалительных элементов (на 59,1 и 77,8%) по сравнению с невоспалительными (на 47,2 и 57,1%). Во второй подгруппе на протяжении первой половины срока лечения в целом наблюдали более выраженную динамику невоспалительных элементов (на 55,1%) по сравнению с воспалительными (на 48,4%). В течение последующих 3 мес по скорости регресса воспалительные элементы опережали невоспалительные (на 76,4 и 59,4% соответственно). Секреция кожного сала уменьшилась на 55,1 и 49,4% соответственно по подгруппам (табл. 2).

Таким образом, учитывая более выраженную динамику воспалительных элементов препарат “Диане-35” более показан женщинами с III степенью тяжести акне, а преимущественное действие “Жанин” на невоспалительные акне в первую половину лечения объясняет целесообразность его назначения женщинам со II степенью тяжести (рис. 3, 4).

Во второй группе к концу курса лечения у 7 пациенток отмечен полный регресс как воспалительных, так и невоспалительных элементов. У 8 женщин было отмечено значительно улучшение (регресс акне на 80–85%), у 3 пациенток – умеренное улучшение (регресс акне на 50–60%). Динамика элементов акне и УСКС в целом по группе представлены в табл. 2 и на рис. 5. На протяжении всего курса все женщины отмечали умеренный диуретических эффект терапии и как следствие – снижение массы тела на 1,6±0,7 кг.

Спустя 6 мес терапии КОК у всех женщин при повторном исследовании крови на гормоны клинически значимых отклонений от нормы выявлено не было. Среди динамики всех показателей в целом по группе следует особо отметить снижение концентрации свободного тестостерона на 62,2% (см. табл. 1).

Повторный гинекологический осмотр, проведенный через 6 мес лечения КОК, выявил нормализацию менструального цикла у всех пациенток (продолжительность 28±0,4 дня, исчезла или резко уменьшилась болезненность менструаций, межциклические выделения, начиная со второго месяца приема КОК, не отмечены ни у одной женщины). При осмотре патологии гениталий и молочных желез выявлено не было. Соблюдение режима приема препарата обеспечило 100% контрацептивный эффект. При повторной оценке результатов влагалищного мазка по Папаниколау у всех женщин спустя 6 мес приема КОК признаков дисплазии эпителия влагалищной части шейки матки выявлено не было. Среднее количество лейкоцитов в поле зрения мазка составило 7,1±1,5.

Приводим одно из наших типичных наблюдений

Из анамнеза известно, что акне беспокоят пациентку с 14 лет. Обострения пациентка отмечала во вторую фазу менструального цикла. На протяжении всего периода болезни неоднократно обращалась к дерматологам, косметологам. Получала по 2–3 курса антибиотикотерапии в год продолжительностью 3–6 нед (эритромицин, тетрациклин, доксициклин), использовала местно 20% крем “Скинорен”, молоко Видаля, растворы “Зинерит” и “Куриозин”, 2–3 раза в год производила “чистку лица” в косметологических кабинетах. На фоне проводимой терапии стойкого улучшения состояния кожи не отмечено, высыпания продолжали появляться, процесс носил медленно прогрессирующий характер. Глубокие воспалительные изменения при регрессе оставляли гипотрофические рубчики. Пациентка становилась все более замкнутой, частые эпизоды слезливости сменялись чувством безысходности и обреченности. Отмечалось нарушение менструальной функции (продолжительность аменореи достигала 3 мес).

Объективно: акне III степени тяжести, локализация высыпаний преимущественно на лице. Сопутствующей соматической патологии не выявлено. Патологических изменений в общем и биохимическом анализах крови не выявлено. В профиле половых гормонов отмечено незначительное повышение уровня свободного тестостерона до 3,84 нмоль/л (при норме 0,198–2,67 нмоль/л).

С учетом тяжести кожного поражения, неэффективности предшествовавшей противоугревой терапии и повышения свободного тестостерона пациентке была назначена комплексная терапия (гель для умывания “Клинанс”, тональная матирующая эмульсия “Клинанс”, “AvПne”, Франция) и “Ярина” на 6 мес.

На 4-м месяце терапии отмечен регресс как воспалительных, так и невоспалительных элементов более чем на 50%. Полностью восстановилась менструальная функция. К концу 6-го месяца терапии высыпания регрессировали более чем на 85%, уровень секреции кожного сала уменьшился на 52%, уровень свободного тестостерона в крови снизился до 2,61 нмоль/л, масса тела уменьшилась на 2,5 кг (см. рис. 5). У пациентки значительно повысилась самооценка, улучшился фон настроения.

2. КОК с антиандрогенной активностью являются препаратами выбора при акне у женщин, особенно с локализацией высыпаний не только на лице, но и на туловище.

3. Женщинам со II степенью тяжести акне целесообразна терапия КОК “Жанин”, с III степенью тяжести акне – КОК “Диане-35”.

4. Женщинам, отмечающим обострение акне во вторую фазу менструального цикла, лечение целесообразно начинать с КОК “Ярина”.

5. Терапия КОК способствует снижению концентрации свободного тестостерона в крови.

6. Видимого улучшения состояния кожи (регресс акне примерно на 50%) следует ожидать на 3–4-м месяце лечения.

7. Прием КОК не оказывает влияния на прибавку массы тела, а терапия КОК “Ярина” способствует выведению жидкости из организма и как следствие – снижению массы тела.

8. Терапия КОК нормализует менструальный цикл и не вызывает дисплазии эпителия влагалищной части шейки матки.

9. При хорошей переносимости курс лечения должен составлять минимум 6 мес приема КОК, а в отдельных случаях – 9 мес и более для профилактики рецидивов.

10. Отсутствие эффективности терапии после 4–5 мес приема КОК диктует необходимость обследования женщины на предмет абсолютной гиперандрогении (консультация гинеколога-эндокринолога, гормональный профиль, ультразвуковое исследование органов малого таза и надпочечников, рентгенография черепа).

1. Роговская С.И. Гинекология. 2000; 2 (2): 47–51.

2. Тер-Аванесов Г. Эстетическая медицина. 2004; III (2): 125–31.

3. Redmond GP. Int J Fert Womens Med 1998; 43 (2): 91–7.

4. Гормональная контрацепция. Пособие для практикующих врачей. Под. ред. А.И.Давыдова. М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2003.

5. Овсянникова Т.В. и др. Гинекология. 2000; 2 (2): 42–6.

6. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агенство, 1998.

7. Welp K, Gieler U. Z Hautkr 1990; 65 (12): 1139–45.

8. Rosenberg MJ, Waugh MS. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 577–82.

9. Tan JKL, Degreef H. Skin Ther Letter 2001; 6 (5): 1–3.

10. Thiboutot DM. JEADV (J Eur Acad Derm Venereol) 2001; 15 (Suppl. 3): 57–61.

11. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Гинекология. 2004; 6 (3): 111–3.

12. Beylot C, Doutre MS, Beylot-Barry M. Dermatol 1998; 196: 148–52.

13. Gollnick H, Albring M, Bril K. J Dermatol Treat 1998; 9: 71–9.

14. Valette. Monograph. Berlin, 1999.

15. Zimmermann T et al. Drugs Today 1999; 35 (Suppl. C): 79–88.

16. Кузнецова И. В., Побединский Н. М. Женское здоровье. 2004; 2: 11–4.

17. Ярина. Научная брошюра. М.: Шеринг, 2004.

Источник: http://old.consilium-medicum.com/media/gynecology/05_05/276.shtml

Андрогензависимые синдромы кожи у женщин: роль антиандрогенной терапии на современном этапе

Одной из сложных задач современной дерматологии и косметологии остается лечение андрогензависимых синдромов кожи. Синдромы гиперандрогении (ГА) часто служат причиной психологического дискомфорта и отрицательно влияют на качество жизни женщин. В патогенезе этих процессов большое значение уделяется роли гормонов. Под влиянием избытка андрогенов у женщин развивается синдром ГА, что клинически проявляется себореей, гирсутизмом, андрогензависимой алопецией. Заболевания, при которых имеются признаки повышенной продукции андрогенов, относятся к междисциплинарной патологии и требуют пристального внимания и знаний не только гинеколога, но и в равной степени затрагивают сферу интересов эндокринологов, дерматологов, косметологов.

Кожа человека является комплексом андрогенчувствительных структур (сальные и потовые железы, волосяные фолликулы). Под влиянием андрогенов находятся многие важные функции кожи: митотическая активность клеток, активность сальных желез, рост волос, выраженность пигментации. Являясь тканью-мишенью для половых стероидных гормонов, например андрогенов, кожа принимает активное участие в метаболизме стероидных половых гормонов, в частности, в экстрагландулярном образовании из стероидов-предшественников.

Источником андрогенов в организме женщины являются яичники и кора надпочечников. Их синтез происходит под стимулирующим действием лютеинизирующего гормона (ЛГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Основной андроген надпочечников — дигидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС), яичников — тестостерон (Т) и андростендион (А). Действие половых гормонов на кожу осуществляется через специфические андрогенные рецепторы (АР) сосочкового слоя дермы, фибробласты, кератиноциты, эпителиальные клетки просвета апокриновых желез и секреторный отдел эккриновых сальных желез, а также в себоцитах и волосяных фолликулах.

Мишенями для половых стероидов в коже являются эпидермис, волосяные фолликулы, сальные железы, меланоциты и фибробласты. Под воздействием андрогенов усиливаются дифференцировка и митотическая активность клеток эпидермиса, увеличивается синтез межклеточных липидов, увеличивается толщина эпидермиса, стимулируется рост и пигментация волос, усиливается продукция кожного сала, снижается синтез глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) в печени. В то же время под воздействием эстрогенов тормозится рост волос в андрогензависимых зонах, угнетается продукция кожного сала, усиливается синтез ГСПС.

Важным патогенетическим звеном при ГА является нарушение связывания андрогенов специфическим ГСПС. Связанные с ГСПС стероиды недоступны для соединения с рецепторами в тканях мишенях и оказания биологического эффекта. Биологический эффект в клетках-мишенях оказывает свободная фракция половых стероидов. Она же ответственна за клинические проявления андрогенного эффекта.

Таким образом, ГА в организме женщины сопровождается избыточной секрецией мужских половых гормонов или повышенной чувствительностью тканей к неизмененному уровню андрогенов. Совокупность признаков поражения кожи и ее придатков, возникающих в результате избытка андрогенов в женском организме (себорея, гирсутизм, ан-

дрогензависимая алопеция), можно обозначить термином «гиперандрогенная дермопатия».

ГА может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная ГА) или повышенной чувствительностью рецепторов к нормальному или сниженному содержанию андрогенов в организме (относительная ГА). Установлено, что под воздействием андрогенов увеличивается толщина эпидермального слоя, стимулируется рост и пигментация волос, усиливается продукция кожного сала.

Акне. В клетках сальных желез — себоцитах тестостерон под действием фермента 5Э-редуктазы 1-го типа переходит в самый активный метаболит —дигидротестостерон, который служит непосредственным стимулятором роста и созревания себоцитов, образования кожного сала. Основными причинами относительной ГА являются повышенная активность фермента 5α-редуктазы 1-го типа, повышенная плотность ядерных дигидротестостероновых рецепторов, увеличение свободной фракции тестостерона в крови. Таким образом, в патогенезе акне ведущая роль принадлежит гормональному фактору, приводящему к гипертрофии и повышенному функционированию сальных желез, фолликулярному гиперкератозу в протоке сально-волосяного фолликула (СВФ), активизации микроорганизмов с последующим воспалением.

Себорея. Возникновение синдрома ГА — себореи, связано с избытком андрогенов. Себорея — патологическое состояние кожи, обусловленное нарушением функции сальных желез, изменением состава их секрета. Проявляется в местах, богатых сальными железами — на лице, волосистой части головы, верхней части груди, в межлопаточной области. Развитию себореи способствуют нарушения функции половых желез (в частности, нормального соотношения между эстрогенами и андрогенами), надпочечников, щитовидной железы, а также иммунной, пищеварительной, центральной и вегетативной систем. Различают сухую и жирную себорею. У некоторых больных может быть смешанная себорея: на одних участках имеются симптомы сухой, а на других — жирной себореи.

Огромная роль в патогенезе себореи отводится наследственности. Генотип — врожденные качества, заложенные в генах. Структура кожного покрова является врожденной и неизменной на протяжении всей жизни, несмотря на то что поверхность кожи может постоянно меняться — трескаться, шелушиться, менять цвет (тускнеть), стать более грубой, тем не менее структура ее всегда индивидуальная, не меняющаяся.

При повышенном уровне мужских половых гормонов может изменяться тип кожи. Она становится жирной, поры на лице и себорейных участках расширяются, рН достигает 6, появляется склонность к дисхромиям.

Жирную себорею подразделяют на жидкую и густую, в зависимости от консистенции кожного сала, что определяется его физико-химическим составом. Участвуя в формировании водно-липидной мантии, кожное сало оказывает выраженное бактерио- и фунгицидное действие на большинство микроорганизмов. Компоненты липидной пленки на поверхности кожи являются производными сальных желез и эпидермиса и на 60% представлены триглицеридами, на 20—25% — эфирами воска, на 10—15% —скваленом, на 1—3% — эстерифицированными стеролами и на 0,5—2% — свободным стеролом. В увеличенном объеме кожного сала снижается концентрация незаменимой α-линоевой кислоты, которая подавляет экспрессию фермента трансглутаминазы. α-Линоевая кислота является основным регулятором дифференцировки кератиноцитов. Трансглутаминаза участвует в синтезе кератина 1-й и 10-й фракций, белков инволюкрина, лорикрина и филлагрина — основных компонентов цементирующего межклеточного вещества. Уменьшение количества линолевой кислоты приводит к повышению рН кожного сала, в итоге значительно нарушается барьерная функция эпителия и создаются условия для роста микроорганизмов на поверхности кожи и внутри сально-волосяных фолликулов.

Основными критерии оценки типов кожи на приеме у врача-косметолога являются характеристика салообразования — повышенное, пониженное, умеренное; степень расширения пор — расширенные, умеренно-расширенные, точечные; состояние липидной субстанции эпидермиса после умывания — чувство стянутости, дискомфорт, шелушение, покраснение.

Сравнивая различные состояния кожи здоровых пациентов и пациентов с себореей посредством неинвазивных методов морфофункциональной диагностики кожи (себуметрии, корнеометрии, рНметрии) с применением аппарата SOFT PLUS, CATELLANI GROUP, Италия, мы получили следующиен результаты (табл. 1). Одним из объективных методов оценки состояния кожи является ультразвуковое исследование (УЗИ).У пациента с нормальной кожей при УЗИ видны сглаженность рельефа эпидермиса, равномерное распределение эхо-сигнала; эпидермис четко отграничен от дермы, дерма дифференцирована на отделы, расположение волокон дермы линейное (рис. 1, а). У пациента с себореей отмечаются изменение эхо-структуры эпидермиса, нарушение его рельефа, протоки сальных желез расширены; отсутствует четкая граница между эпидермисом и дермой, эхогенность субэпидермального отдела дермы снижена (рис. 1, б).

Таблица 1. Средние значения себуметрии, корнеометрии и рН-метрии у здоровых пациентов и пациентов с себореей (М±m)

Пациенты с себореей

Рис. 1. Ультразвуковая картина кожи в норме (а) и у пациента с себореей (б).

Рис. 2. Гирсутизмом у пациентки (из фотоархива ООО «ПКЮ»).

Рис. 3. Андрогенная алопеция у пациентки (из фотоархива ООО «ПКЮ»).

Рис. 4. Динамика обращаемости пациентов с синдромами гиперандрогении (по данным ООО «ПКЮ», 2005—2009 г.).

Еще одним симптомом ГА является гирсутизм.

Гирсутизм. Под гирсутизмом (рис. 2) следует понимать увеличение у женщин количества волос на лице, груди, животе, вокруг сосков, а также на спине и бедрах. При усиленном оволосении женщин еще говорят о гипертрихозе. Между терминами «гирсутизм» и «гипертрихоз» существует разница: первый обозначает мужской тип роста волос у женщин, а второй — количественное увеличение волос на теле. Гирсутизм чаще всего является признаком некоторых эндокринных заболеваний, вызванных поражением гипоталамо-гипофизарной области, коры надпочечников и яичников. Но гирсутизм не всегда связан с нейроэндокринной патологией.

Выделяют следующие формы гирсутизма, не связанные с патологией яичников или надпочечников: конституциональный, экзогенный, идиопатический. Конституциональная форма гирсутизма носит наследственный характер. При этом виде повышенного оволосения продукция андрогенов в норме. К этой форме гирсутизма относится избыточное оволосение у женщин отдельных национальностей (жительницы стран Востока и Средиземноморья). Экзогенная форма гирсутизма возникает в тех случаях, когда приходится вводить андрогены в виде инъекций лекарственных препаратов. Гирсутизм может развиваться при применении таких препаратов, как кортикостероиды, стрептомицин. Предположение об идиопатическом гирсутизме возникает в тех случаях, когда не обнаруживается эндокринная патология и исключается экзогенный и конституциональный гирсутизм. Этот диагноз ставится при нормальном и повышенном содержании свободного тестостерона и невозможности установить причину заболевания. Учитывая, что достаточно часто гирсутизм служит проявлением ГА, целесообразно применение антиандрогенных препаратов. При гирсутизме косметическое устранение волос (эпиляция) эффективно только при условии удаления или угнетения источника повышенной секреции андрогенов.

Алопеция. В развитии андрогенной алопеции (рис. 3) основная роль принадлежит 5α-редуктазе —ферменту, который восстанавливает тестостерон до дигидротестостерона (ДГТ). ДГТ сокращает фазу роста волосяного фолликула, что приводит к его уменьшению и постепенной атрофии. Одновременно сокращается продолжительность жизненного цикла волоса, в результате чего наблюдается усиленное выпадение волос. Исследования показали, что уровень андрогенов у женщин с андрогенной алопецией часто не превышает норму. Это свидетельствует о том, что в патогенезе андрогенной алопеции основную роль играет повышенная чувствительность фолликулов к действию ДГТ. Женская андрогенная алопеция носит диффузный характер и редко приводит к облысению. При андрогенной алопеции на голове всегда остается венчик волос в затылочной и височных областях. Суть феномена состоит в том, что волосяные фолликулы в этих зонах не имеют рецепторов, способных воспринимать действие андрогенов. Поэтому исключается одна из обязательных причин андрогенной алопеции — гормональная активность — и волосы в этих областях генетически «застрахованы» от выпадения.

Синдромы ГА у женщин являются частыми причинами психологического дистресса. Внешние проявления избытка андрогенов отмечаются у 10—30% женщин в популяции и становятся существенным косметическим дефектом, отражающимся на нервно-психическом статусе женщины, приводя к раздражительности, депрессивным состояниям, снижая качество жизни и обусловливая социальные проблемы в виде ограничений в выборе профессии и сложностей в трудоустройстве, снижая чувство достоинства женщин.

Современные подходы к лечению различных форм ГА включают назначение системных и наружных препаратов. Выбор методов лечения ГА должен основываться на адекватной клинической оценке степени тяжести синдромов ГА. Следует всегда учитывать состояние эндокринного фона, сопутствующие заболевания и состояния.

По нашим данным, за последние 5 лет значительно увеличилась обращаемость пациентов с синдромами ГА, особенно с такими как, алопеция и гирсутизм (рис. 4).

Лечение описанных синдромов ГА предполагает комплексный подход, однако в связи с перечисленным этиопатогенетической терапией для лечения себореи, гирсутизма, андрогензависимой алопеции, связанных с ГА, являются препараты, оказывающие антиандрогенное воздействие. Препаратами первой линии для лечения акне и гирсутизма являются комбинированные пероральные контрацептивы (КОК), что подтверждено данными мета-анализов и Кохрейновских рекомендаций. За счет того что в состав некоторых КОК входят прогестагены с антиандрогенной активностью (ципротерон, диеногест, дроспиренон), эти препараты оказывают антиандрогенное действие. Перечисленные прогестагены в составе КОК блокируют связывание андрогенов со специфическими рецепторами, находящимися в сально-волосяном фолликуле, что приводит к уменьшению продукции кожного сала и замедлению роста волос. В табл. 2 отображены все КОК, ко-торые официально зарегистрированы в России для контрацепции и лечения акне у женщин. Механизм антиандрогенного действия КОК заключается в снижении продукции гонадотропинов (ЛГ), редукции уровня циркулирующих андрогенов, увеличении связывания андрогенов, снижении секреции андрогенов надпочечниками, ингибирова-нии 5α-редуктазы, связывании андрогенных рецепторов.

Таблица 2. Комбинированные пероральные контрацептивы с зарегистрированным показанием: контрацепция и лечение акне

35 мкг этинилэстрадиола

2 мг ципротерона ацетата

20 мкг этинилэстрадиола

3 мг дроспиренона

Первым КОК антиандрогенного действия был препарат диане-50, созданный на основе синтезированного в 1961 г. ципротерон-ацетата. В 1985 г. были созданы диане-35 (со снижением дозы эстрогенного компонента) и препарат андрокур (10 или 50 мг ципротерона ацетата).

Кроме зарегистрированных показаний, ряд КОК оказывают антиандрогенное действие за счет входящих в их состав гестагенов, оказывающих антиандрогенный эффект. Так, в 1995 г. появился жанин, который помимо 0,03 мг этинилэстрадиола содержит 2 мг диеногеста, обладающего свойствами группы 19-норстероидов (гестагенная активность) и производных прогестерона (антиандрогенная активность). В конце 90-х годов ХХ века был синтезирован гестаген дросперинон, являющийся производным спиронолактона. Позже на основе 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг дроспиренона был создан препарат ярина. Дальнейшее развитие КОК шло по пути снижения дозы эстрогена и изменения режима приема. В 2000 г. в Европе и США зарегистрирован микродозированный КОК — джес. В России джес — единственный КОК, зарегистрированный по следующим показаниям: контрацепция; контрацепция и лечение умеренной формы acne vulgaris; контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома. Джес — инновационный низкодозированный КОК, содержащий 3 мг дросперинона, 20 мкг этинилэстрадиола. Он применяется в 28-дневном режиме, включающем 24 дня приема активных таблеток и 4 дня неактивных (плацебо). При таком режиме приема 24+4 продлевается благоприятный антиандрогенный эффект для кожи еще на 3 сут по сравнению с традиционным приемом КОК — 21 день приема активных таблеток и 7 дней перерыва.

Проведенные в 40 странах Европы два плацебконтролируемых исследования с участием 1072 женщин в возрасте 14—45 с проявлениями акне, показали, что применение КОК джес по сравнению с плацебо к концу 6-го месяца способствует выраженному регрессу как невоспалительных, так и воспалительных акне. К окончанию терапии в среднем по группе акне регрессировали на 56%; состояния клинического излечения удалось достичь у 22% пациенток. Наиболее выраженное улучшение наблюдалось у женщин в возрасте от 14 до 22 лет.

В другом исследовании, посвященном оценке косметических аспектов приема антиандрогенного КОК на основе дроспиренона, к концу 6-го месяца терапии было продемонстрировано уменьшение себореи (на 71%), акне (на 75%) и гипертрихоза (показатель Ферримана—Галлвея — на 43%). При оценке толщины эпидермиса (корнеометрия) выявлено повышение гидратации на 26%, что было обусловлено как влиянием эстрогена в составе КОК, так и снижением концентрации андрогенов и/или их активности. Патоморфологически повышение гидратации эпидермиса обусловлено стимуляцией эстрогенами синтеза гиалуроновой кислоты. Определение снижения уровня испарения жидкости с поверхности кожи (на 35%) с помощью теваметрии (TEWL) также свидетельствовало об улучшении состояния кожи.

Важнейшим преимуществом джес является хорошая переносимость, в частности, отсутствие влияния на массу тела, а иногда ее снижение. Это объясняется тем, что дроспиренон, входящий в состав препарата, дает антиминералокортикоидный эффект и препятствует задержке жидкости в организме, которая часто служит причиной увеличения массы тела при приеме КОК. Джес эффективно уменьшает проявления предменструального синдрома, в частности появление акне в период, предшествующий менструации.

Таким образом, патогенетически оправдано и клинически актуально использование для лечения себореи, гирсутизма, андрогензависимой аллопеции современных КОК, в частности джес, которые подавляют секрецию гонадотропинов, стимулируют синтез ГСПС и снижают активность 5α-редуктазы. Применение КОК, оказывающих антиандрогенный эффект, может улучшить не только гормональные параметры и классические проявления ГА, но и общее состояние, а также качество кожи, повышая гидратацию и улучшая характеристики, отражающие состояние кожи.

Так как диагностика и лечение различных форм ГА находятся на стыке нескольких специальностей (гинекология, эндокринология, дерматология), то только их объединение позволит добиться высоких результатов в лечении себореи, гирсутизма и андрогензависимой аллопеции.

1. Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б. Место Диане 35 и других оральных контрацептивов в лечении акне и себореи у женщин. Фарматека 2001;6:22—24.

2. Гунина Н.В., Масюкова С.А., Пищулин А.А. Роль половых гормонов в патогенезе акне. Экспер и клин дерматокосметол 2005;5:53—62.

3. Дедов И.И., Андреева Е.Н., Пищулин А.А. Синдром гиперандрогении у женщин. Методическое пособие для врачей. М 2006;3—40.

4. Доброхотова Ю.Э., Корсунская И.М., Джобава Э.М., Рагимова З.Э. Андрогензависимая дермопатия как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции. Гинекология 2006;5—6:11—13.

5. Комаров Е.К. Нарушение функции надпочечников и яичников у женщин с гиперандрогенией (патогенез, клиника, лечение): Автореф дис … д-ра мед наук. Ст-Петербург 1993;35.

6. Монахов С.А., Иванов О.Л., Самгин М.А. Антиандрогенная терапия акне у женщин. Рос журн кож и вен бол 2005;3:66—70.

7. Роговская С.И., Телунц А.В., Савельева И.С. Акне как проявление синдрома гипер-андрогении: методы коррекции. Provisorum 2002;8:28—30.

8. Суворова К.Н., Гомболевская С.Л., Камакина М.В. Гиперандрогенные акне у женщин. Новосибирск: Экор 2000;124.

9. Чернуха Г.Е. Гиперандрогении и принципы их терапии у женщин репродуктивного возраста. Качество жизни. М: Медицина 2004;3:17—20.

10. Джес: научная брошюра. М 2008.

11. Carmina E., Lobo R.A. Fertil Steril 2003;79:1:91—94.

12. Lello S., Primavera G., Colonna L. et al. Effects of two estroprogestins containing ethynilestradiol 30 μg and drospirenone 3 mg and ethynilestradiol 30 μg and chlormadinone 2 mg on skin and hormonal hyperandrogenic manifestations. Gynecol Endocrin 2010;24:718—723.

13. Koltun M. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris. Contraception 2008;77:249—256.

Источник: http://beauty.net.ru/public/androgenzavisimye_sindromy_kozhi_u_zhenshchin_rol_antiandrogennoy_terapii_na_sovremennom_etape_/